La sua origine è dipesa dai pontefici e la curia romana, la casata dei Montefeltro e la comunità degli urbinati.
Nel XV secolo il convento di S. Francesco dei minori conventuali di Urbino (Gynmansium publicum)diede inizio con i suoi studi al centro.
Diversi studiosi di filosofia e di teologia accrebbero l’importanza del convento, provenienti da ogni parte d’Italia.
Il 6 aprile del 1671, papa Clemente X emanò la bolla Aeternae Sapientiae, che rese ufficiale l’ università.
Il pontefice dell’urbinate Gian Francesco Albani, eletto papa nel 1700 rese ancora più vivo questo ateneo.
Con l’unità d’Italia la storia dell’università cambiò; il primo cambiamento fu la trasformazione dell’ateneo in “università libera”, cioè sottoposta al controllo del ministero della pubblica istruzione.
In quel periodo nacque il corso di laurea in giurisprudenza, sucessivamente negli anni ’30 e gli anni ’60: farmacia, magistero, lettere e filosofia, economia.
Negli anni ‘90 sono nati nuovi corsi di laurea: lingue e letterature straniere, sociologia, scienze politiche, scienze ambientali, scienze della formazione, scienze motorie.